През август 2009 г. Европейските общества по кардиология, Белодробни болести и Международното общество по сърдечна и белодробна тарнсплантация публикуват в European Heart Journal, а през декември 2009 г. и в European Respiratory Journal, насоки за диагностика и лечение на пулмоналната артериална хипертония (ПАХ).¹ Настоящата статия коментира основните моменти в диагностиката на ПАХ, като в контекста на ръководния документ на трите научни дружества дискутира основните стъпки и инструментални изследвания в диагностичния алгоритъм (Фиг. 1). Диагнозата ПАХ и в частност идиопатична ПАХ са диагнози „на изключването”, поради което предложеният от експертите диагностичен алгоритъм трябва да се превърне в стартова позиция за всеки пациент със суспектна ПАХ.

Известно е, че диагнозата белодробна хипертония често се поставя твърде късно поради това, че симптомите на заболяването са неспецифични. Много често причината за оплакванията на пациентите или не се разпознават, или се игнорират от лекарите. Това налага установяването на точната причината за заболяването и прави задължително осъществяването на точна оценка на прогнозата. За постигането на тези задачи е необходимо тясно интердисциплинарно сътрудничество.

Поставянето на диагноза белодробна хипертония започва с активното участие на семейния лекар, интернист или педиатър и обикновено се поставя от специалист пулмолог, кардиолог или детски кардиолог. Когато се касае за наличие на пулмонална артериална хипертония или хронична тромбоемболична пулмонална хипертония (ХТЕПХ), пациентите би трябвало да се насочват за експертна оценка към специалисти в интердисциплинарни центрове по пулмонална хипертония. Особено затруднение в случая представлява фактът, че лека белодробна хипертония може да бъде установена при много сърдечносъдови и белодробни заболявания, без на това да се обръща внимание като на нарушение със собствена тежест за заболяването.

Основни въпроси, на които трябва да се отговори при диагностиката на ПАХ, са следните: (1) има ли белодробна хипертония; (2) ако такава е налице, каква е тежестта на белодробната хипертония; (3) как се оценява прогнозата за пациента; (4) каква е причината за белодробната хипертония; (5) лечима ли е причината (основното заболяване); (6) обратима ли е белодробната хипертония под въздействието на вазодилататори в условията на остър тест; (7) ефективно ли е лечението на белодробна хипертония. Всички тези въпроси могат да получат отговор посредством рационално, поетапно и последователно предприети диагностични мерки, като реализирането на тези мерки е предпоставка за успешното лечение.

Днес откриването на пациенти с белодробна хипертония е почти винаги резултат на Доплер-ехокардиографско изследване (Ехо-КГ), по време на което се определя налягането в белодробната артерия. За извършването на ехокардиографска диагноза, която доказва наличието на ПАХ, има няколко причини, въз основа на които пациентът трябва да бъде насочван за изследване: (1) наличието на симптоми като задух поражда необходимостта от ехокардиографска оценка; (2) случайна находка при Ехо-КГ изследване; (3) Ехо-КГ, осъществена в хода на целево проследяване или скрининг, напр. при пациенти със склеродермия.

Симптоми на белодробната хипертония

Пациентите с белодробна хипертония се представят с типични, но неспецифични за заболяването симптоми, като кардиналните са диспнея и умора. Не рядко синкоп или пресинкоп са първоначална манифестация на деснокамерната сърдечна декомпенсация, като тези симптоми са късна проява на заболяването. На Табл. 1 е представена честотата на симптомите при пациенти с идиопатична белодробна артериална хипертония. Често диагнозата се поставя твърде късно (Фиг. 2).

Таблица 1. Клинични симптоми на пулмонална хипертония².

	Начална манифестация (%)	Поставяне на диагноза (%)
Задух при физически усилия	60	98
Умора	20	73
Ангинозни оплаквания	7	47
Колапс, синкоп	12	>41
Оток	3	37
Палпитации	5	33

Точните анамнестични данни понякога могат да насочат лекаря да мисли предимно за белодробна хипертония. При това е важно при анамнезата да се получи отговор за наличието на специфичните рискови фактори, като например преживяна венозна тромбоза или белодробна тромбоемболия в миналото, наличие на съединително-тъканни болести, прием на потискащи апетита медикаменти, наличие на нарушения на дишането по време на сън или сърдечно заболяване. Тъй като 30% от пациентите с белодробна хипертония се представят с клинично значими психични оплаквания, като депресия и тревожни разстройства, е уместно осъществяването на психосоматична оценка.³

Обективно изследване

Обективното изследване документира характерни промени, които доказват наличието на манифестна десно­стран­на сърдечна недостатъчност (ДСН) и, за съжаление, се наблюдават обикновено при пациенти с изявена и напреднала белодробна хипертония. Типични белези за ПАХ в хода на физикалното изследване и аускултацията са патологична пулсация в ляво парастернално, акцентуирана пулмонална компонента на втория тон (T2), раздвоен Т2 при наличие на десен бедрен блок на ЕКГ. Аускултаторно може да се установи систолен шум на изткаскване на пулмоналната клапа, както и диастолен шум на пулмонална регургитация или инспираторно усилен високочестотен систолен шум на аускултаторното място на трикуспидалната клапа като резултат на трикуспидална инсуфициенция. При наличие на деснокамерна помпена дисфункция се аускултира деснокамерен Т3 галоп. Инсуфициенцията на трикуспидалната клапа се манифестира с пулсациите на югуларните вени, повишена V-вълна и с положителен хепатоюгуларен рефлукс. При декомпенсация на дясна камера прави впечатление наличието на периферен застой, оток, хепатомегалия и асцит. Пациенти с хронично и тежко заболяване с налична хипоксия са цианотични и могат да имат нокти тип „часовниково стъкло” и пръсти тип „барабанни палки”. Перкусията и аускултацията на белите дробове обичайно са нормални, ако липсва белодробно заболяване.

При обективното изследване трябва да се обърне внимние за наличие на белези на основно заболяване, което би могло да има отношение към ПАХ, като напр. установяване на патологични шумове на сърцето, ставни и кожни лезии или лезии на черния дроб и кожата.

Инструментално изследване. Всеки пулмолог назначава обичайно при пациент с оплаквания от задух изследване на белодробната функция (ФИД) и извършване на кръвно-газов анализ (КГА). При нормални или почти нормални стойности на тези изследвания би трябвало да се мисли и за белодробна съдова болест.

Рентгенография на гръдна клетка. При 90% от пациентите с ИПАХ рентгенографията на гръдна клетка е абнормна към момента на поставяне на диагнозата.⁴ Тя може да даде допълнителни доказателства за ПАХ като кардиомегалия, подчертаване на сегментa нa белодробната артерия и диаметъра на дясната долнолобарна БА > 16 mm (Фиг. 3). При авансирало заболяване могат да бъдат установени увеличаване на дясното предсърдие (ДП) и дясната камера (ДК). Торакалната рентгенография дава възможност за изключване на белодробни заболявания (група 3 Updated clinical classification of pulmonary hypertension) или белодробна венозна хипертония поради налични заболявания на лявото сърце (група 2 Updated clinical classification of pulmonary hypertension, Dana Point, 2008).¹ Важно е да се знае обаче, че степента на тежест на ПАХ при всеки отделен пациент не корелира със степента на рентгенологичните промени.

Електрокардиография. При ЕКГ-изследването се установяват данни, суспектни за белодробна хипертония, като белези на ДК-хипертрофия, ДК-обременяване и ДП дилатация. Промените в ЕКГ могат да наведат на мисъл за налична ПАХ или да подкрепят диагнозата. Хипертрофията на ДК се установява при 87% от пациентите с ИПАХ, изместване на сърдечната ос на дясно – при 79%, а непълнен десен бедрен блок – при 50%.⁴ При тежка белодробна хипертония могат да се наблюдават и вторични реполаризационни промени с низходяща депресия на ST-сегмента, претерминална отрицателна Т-вълна (в прекордиални отвеждания) (Фиг. 4). Наличието на p-pulmonale е относително рядък белег (20%). Горните констатации по никакъв начин не са сигнификантни. Липсата на ЕКГ-промени по никакъв начин не изключва наличието на ПАХ, нито наличието на тежки хемодинамични нарушения. ЕКГ-изследването има недостатъчна чуствителност – 55% и специфичност – 70%, което го прави несигурен скринингов метод за откриване на ПАХ. Камерните аритмии са редки, регистраирането на надкамерни аритмии може да се установи в напреднали стадии на заболяването, в частност – предсърдно трептене или мъждене, които могат да доведат до по-ранно клинично влошаване.⁵ 

При съмнение за ПАХ или при неясни оплаквания трябва да бъде осъществено ЕХОКГ-изследване, като първа стъпка в диагностичния алгоритъм. В случай на съмнение за белодробна хипертония въз основа на клиничните данни или ако причината за наличната симптоматика не може да бъде установена въз основа на извършените изследвания, всеки пулмолог трябва да назначи извършването на Доплер-ЕХОКГ. В случай че е налице заболяване на белия дроб или дихателните пътища, което не може да обясни наличните симптоми при пациента, също се извършва препоръчително ехокардиография и оценка на белодробното съдово участие в патологичния процес.

Диагностика на причините за ПАХ

В повечето случаи развитието на белодробната хипертония се основава на налично основно заболяване. Поради това целта на диагностичното дирене трябва да включва поставяне на диагноза и идентифициране, респ. изключване на причините, довели до развитието на ПАХ. В този аспект трябва да се изхожда от презумпцията за клинична вероятност. Не всеки пациент се нуждае от пълно диагностично уточняване. Най-честите причини за постпървична „вторична” белодробна хипертония са заболяванията на белия дроб и дихателните пътища, заболяванията на лявото сърце, нарушенията на съня, свързани с дишането, както и сърдечните пороци с наличие на шънт. Те могат да бъдат доказани в хода на диагностично уточняване при извършването на стандартна диагноза на белодробната и сърдечносъдовата система (оценка на белодробната функция, полисомнография, високо разделителна компютърна томография, HRCT и ехокардиография, при необходимост и трансесофагеална ЕХОКГ). Преживяна БТЕ може да доведе средно най-малко при 4% от случаите до ХТЕПХ.¹⁰ Поради наличието на възможност за осъществяване на белодробна ендартеректомия при пациенти с преживяна БТЕ винаги трябва да бъде осъществяван активен скрининг за ХТЕПХ. Метод на избор за доказване или изключване на ХТЕПХ с висока чувствителност и специфичност е вентилационно-перфузионната сцинтиграфия.¹¹ Тя следва да се осъществява по възможност със SPECT техника.¹² Необходимо е извършването на спирален CT или ангиография на белодробни съдове. В случаите на доказана БТЕ при индицирани пациенти е уместно извършването на изследвания, изключващи тромбофилия.

За идентифицирането на портална хипертензия, като причина за белодробна хипертония, в допълнение към лабораторните изследвания е необходимо извършване на абдоминална ехография. Използването на контрастни вещества и в допълнение – цветен Доплер може да подобри точността на диагнозата.¹³

Заболявания на съединителната тъкан, особено склеродермия, смесена съединителнотъканна болест, еритематоден лупус и ревматоиден артрит, могат да доведат, наред с ангажирането на белодробния паренхим, и до наличие на белодробна артериална хипертония. Ето защо при неясна причина за белодробна хипертония наред с клиничното изследване е задължително серологично изследване (SCL-70, антицентромерни антитела, ANA-скрининг, ревматоиден фактор). В алгоритъма за поставяне на диагнозата се включва изследване за HIV и серология за хепатит.

Диагнозата идиопатична белодробна артериална хипертония е диагноза на изключването. Поставянето на етиологична диагноза в повечето случаи позволява поставянето на пациента в определен диагностичен клас. Необходима е задълбочена фамилна анамнеза с оглед изключване на редки случаи на генетично обусловена (фамилна) белодробна артериална хипертония.За откриването й е необходимо извършване на генетичен анализ в специализирани европейски университетски центрове.

Биохимични маркери

За белодробната хипертония липсват специфични лабораторни тестове. Деснокамерната недостатъчност е най-честата причина за смърт при пациенти с ПАХ. Плазмените нива на натриуретичните пептиди (ANP, BNP, NT-pro BNP) отразяват тежестта на ДК дисфункция. Nagaya et al. докладват, че базово средно ниво на BNP (150 pg/mL) разграничава пациенти с добра или лоша прогноза.¹⁴  При 49 от 60 изследвани пациенти измереното BNP три месеца след стартирането на таргетна терапия показва повишаване на плазменото ниво над средното (180 pg/mL) и се свързва с лоша дълготрайна прогноза. Плазмените BNP-нива сигнификантно се понижават при преживелите и се увеличават при тези, които загиват за периода на проучването, независимо от лечението. В проучване, включващо 68 пациенти с ПАХ, асоциирана със склеродермия, стойности на NT-pro BNP по-ниски от средната (553 pg/mL) са били свързани с по-добра шестмесечна и едногодишна преживяемост.¹⁵ Повишени стойности на тропонин са независим предик­тор за фатален изход за двегодишен период на наблюдение според проучване, включващо 51 пациенти с ПАХ и 5 пациенти с ХПТЕПХ.¹⁶ Наред с това хиперурикемията е свързана с лоша прогноза.¹⁷На изследване са подложени и други биохимични маркери.^{18, 19}

В заключение може да се отбележи, че редица циркулиращи биомаркери са носители на прогностична информация при пациентите с ПАХ, но определянето на тяхното ниво в ежедневната клинична практика все още не е наложено. Определянето на BNP/NT-proBNP-плазмените нива при пациенти с ПАХ се препоръчва с оглед инициална стратификация на риска и може да бъде използвана за мониториране на ефектите от лечението в смисъла на тяхното прогностично значение. Ниско плазмено ниво или стабилно понижаване на BNP/NT-proBNP може да бъде ценен маркер за успешен контрол на заболяването при пациенти с ПАХ.

Белодробни функционални тестове

Извършването на белодробни функционални тестове и измерването на артериалните кръвни газове имат за цел да идентифицират наличието на заболяване на дихателните пътища или белодробния паренхим. При липса на такова заболяване спирометрията и целотелесната плетизмография при белодробна хипертония обикновено са нормални. Пациенти с ПАХ обичайно имат понижен белодробен дифузионен капацитет за СО (40-80%) и леко до средно тежко редуцирани белодробни обеми. Може да се установи лека до средно тежка обструкция. Тази обструкция на периферните дихателни пътища може да доведе до погрешна диагноза за „лека” бронхиална астма.

За кръвно-газовия анализ е типично наличието на хипокапния с компенсирана респираторна алкалоза. Артериалното PO₂ може да варира между нормоксия и тежка хипоксия. При физическо натоварване обаче често се достига до повече или по-слабо изразено намаляване на PaO₂, респ. на SaO₂, особено когато е налице дифузионно нарушение или отворен foramen ovale с увеличаване на дясно-левия шънт на предсърдно ниво.

Полисомнографията показва при тежка белодробна хипертония наличие на централна сънна апнея с дишане тип Чейн-Стокс, подобно на това при левостранна сърдечна недостатъчност и изключва наличие на сигнификантна обструктивна сънна апнея.²⁰

Ехокардиография и Доплер-ехокардиография

Ехокардиографията е централен метод за диагноза на белодробната хипертония. Тя служи не само за изключване или откриване на заболяване на лявата камера, но преди всичко позволява извършване на оценка на белодробното артериално налягане и дяснокамерната функция. Систолното налягане в белодробната артерия (PAPsyst) се изчислва по формулата на Bernoulli: PAPsyst = Vmax х 4 + RAPm от максималната скорост на кръвотока на регургитация през трикуспидалната клапа (Vmax ) и налягането в дясното предсърдие (РАР). Последното се оценява по размера и инспираторните промени на долна празна вена, макар че често се добавят стойности от 5-12 mm Hg в зависимост от югуларния застой. В момента на изследване не трябва да е налице стеноза на пулмоналната клапа или друга причина за наличие на патологичен систолен градиент (ДК-ПА). Чувствителността и специфичността на метода за откриване на белодробна хипертония е висока.²¹ Ако е налице инсуфициенция на пулмоналната клапа, според уравнението на Bernoulli средното налягане в белодробната артерия може да бъде определено от ранната диастолна скорост на регургитация на пулмоналната клапа.²² По-рядко срещани методи за оценка на средното налягане в белодробната артерия е посредством акцелерационното време (AсT) на потока в трункус пулмоналис.²³ Като чувствителен Доплер-ЕХОКГ параметър на глобалната помпена функция на дясната камера служи Tei-индексът.^{24, 25} Повишение > 0.83 на Tei индекс (норма 0.28) е асоцииран със значително по-лоша прогноза. Класическата М-ЕхоКГ и 2Р-образът се използват за оценка на размерите и контрактилитета на дясна камера, големината на дясно предсърдие и застоят в долна празна вена, както и взаимодействието с лявата камера. Последното се манифестира с парадоксално движение на МКП и диастолно нарушена функция на лява камера. Полезен метод за оценка на глобалната оценка на помпената функция на ДК е изследване чрез М-ЕхоКГ на амплитудата на движение на латералния пръстен на трикуспидалната клапа (TAPSE). Стойности над 15 mm изключват помпена недостатъчност, докато под 10-11 mm доказват силно потисната ДК функция. Разширените дясна камера или дясно предсърдие, намалената деснокамерна помпена функция, значимата трикуспидална инсуфициенция и наличието на перикарден излив са важни показатели за лоша прогноза при ПАХ.²⁶

Към полуинвазивните методи за откриване на вродени сърдечни пороци или отворен foramen ovale се причислява и трансезофагеалната ехокардиография.

Стрес-ЕХОКГ позволява неинвазивно откриване на латентна белодробна хипертония, но тъй като по дефиниция ПАХ се поставя въз основа на средно ПАН в покой, този метод рядко влиза в съображение.⁸

Вентилационно-перфузионна сцинтиграфия

Вентилационно-перфузионната белодробна сцинтиграфия се извършва при пациенти с ПАХ с оглед установяване на потенциално лечима ХПТЕПХ. Вентилационно-перфузионното сканиране остава скринингов метод на избор за ХПТЕПХ поради по-високата си сензитивност в сравнение с компютърната томография.²⁷ Нормален образ или ниска вероятност при вентилационно/перфузионна белодробна сцинтиграфия ефективно изключват ХПТРПХ с чуствителност 90-100% и специфичност 94-100%. Макар че при ПАХ вентилаторно-перфузионната белодробна сцинтиграфия по правило е нормална, тя може да покаже малки периферни разнородни несегментни дефекти в перфузията.

Компютърна томография (СТ), магнитен резонанс (МRT) и белодробна ангиография

Мултидетекторната спирална компютърна томография (MSCT) и все по-често магнитно-резонансната томография (МRТ) играят важна роля в изясняване на диагнозата ПХ, както и за осъществяване на функционална оценка на белодробната хипертония и последващата я дясна сърдечна недостатъчност. За откриване и диференциране на промени в белодробния паренхим идеално подхожда MSCT. Използваните днес техники позволяват отлична визуализация на централните белодробни артерии (Фиг. 6). Триизмерните (3D) образи позволяват реконструкции, мултиравнинно реформатиране и максимален интензитет на прожекциите, които значително улесняват диагноза. При диагностициране на остра белодробна емболия MSCT и МRТ откриват всички централни емболи. За субсегментните равнини чувствителността на MSCT е между 60% и 80%²⁸, а за МRТ – приблизително 70%.^{29, 30} При пациенти с CTEPH MSCT постига на субсегментно ниво пълно съвпадение с дигиталната субтракционна ангиография.³¹ Като MSCT, така и МRТ дават изображение на дилатираните бронхиални артерии, както например при пациенти с CTEPH.³² Така MSCT е оптимално средство на избор за откриване и диференциране на белодробни паренхимни промени.³³ Една нехомогенна, обусловена от белодробна хипертония перфузия (мозаична перфузия) на белодробния паренхим, може да бъде установена с двата метода на изследване.^{34, 35}Промени по типа на „матово стъкло” при мултидетекторната СТ (MDCT), както и подобни при алвеолит, говорят по-скоро за белодробна артериална хипертония с венозно участие (PVOD) и могат значително по-добре да бъдат установени с CT.³⁶ Големите белодробни вени също могат да се визуализира с МRТ, без да могат да се направят заключения относно наличието на периферни промени. Функционалните последици от белодробната хипертония се откриват при използването на MDCT и се разпознават по разширяването на големите съдове и оценката на дясното сърце. Чрез ЕКГ-тригерирани зависимости при MSCT може също да бъдат определени функционални параметри, като обем и фракцията на изтласкване на ДК. Функционалното изображение е домейна на МRТ. По Cine-образи по късата ос могат да бъдат репродуктивно определени деснокамерните и левокамерни обеми и фракция на изтласкване.³⁷ Фазово-контрастните измервания на потока позволяват да се направи заключение относно средното налягане на белодробната артерия.³⁸ Поради липса на лъчево натоварване и сравнително добрата пространствено-разделителна способност в бъдеще МRТ ще придобива все по-голямо значение за уточняване на различни диагнози при изясняване на диференциалната диагноза на белодробната хипертония (включително и при вродени сърдечни аномалии). По същия начин лечението и наблюдението в хода на заболяването може да се осъществяват посредством използване на този неинвазивен начин.³⁹

Тестове с натоварване

С оглед обективизиране на ежедневното натоварване днес се налага 6-минутен тест с ходене (6МТХ), който се използва за оценка на физическата активност при пациенти с ХОББ и застойна сърдечна недостатъчност. Той се осъществява в съответствие със стандарта на Американското торакално общество⁴⁰: 6МТХ е елементарен за изпълнение в техническо отношение, евтин, възпроизводим и добре стандартизиран. От пациента се изисква да отива и се връща на разстояние от около 30 m, като самият той определя темпото на ходене и може да спре винаги, когато пожелае. Той не трябва да се стреми да налага по-бърз темп на движение, като само веднъж в минута му се съобщава оставащото време за теста. В допълнение към изминатата дистанция се документират и диспнеята при физическото усилие (по скалата на Brog), както и сатурацията на кислорода. Въпреки че на 6-минутният тест с ходене е доста променлив от пациент на пациент и се влияе от много фактори, той показва добра корелация с други параметри на кардиопулмоналната дейност и хемодинамика.⁴¹ Той е описан и използван в многобройните проучвания като най-важен критерий за оценка на терапевтичния ефект при белодробна хипертония, защото той представлява добре възпроизводим индивидуален показател за субмаксимално натоварване. Изминато разстояние < 332 m⁴² или < 250 m^{41, 43} и О₂-десатурация  > 10%⁴⁴ са индикатори за лоша прогноза при пациенти с ПХ.Що се отнася до терапевтичните ефекти, изминато разстояние по време на 6МТХ > 380 m три месеца след венозно приложение на epoprostenolкорелира с подобрена преживяемост при пациенти с идиопатична ПХ.⁴³Увеличаване на изминатото разстояние в хода на 6МТХ е първа крайна точка за много от мултициентровите клинични проучвания. Тестът не е все още достатъчно валидиран при подгрупи пациенти с ПХ и резултатите могат да бъдат повлияни (но не могат да бъдат коригирани) от различни фактори като телесно тегло, пол, ръст, възраст и мотивация на пациентите.⁴⁰

Шест-минутният тест с ходене и спироергометрия са важни при оценка на тежестта и прогнозата на белодробната хипертония. Спироергометрията се използва за количествено определение на максималното кардиопулмонално натоварване. Тя може значително да допринесе посредством типичния си резултат за потвърждаване на диагнозата белодробна хипертония⁴⁵ и осигурява важна прогностична информация.⁴⁶ Използването на симптомно-лимитиран рамков протокол при полулежаща позиция се оказва много успешен, защото увеличаването на товара съответства на клиничната оценка на капацитета на пациента. Целевите резултати, които трябва да бъдат постигнати при натоварване с продължителност от 12 min могат да варират между 50 W (болни), 100 W (нетренирани) и 150 W (тренирани). Ако при изследването се установи силно изразено ограничаване на експираторния поток и динамична хиперинфлация в парциалната дебито-обемна крива по време на натоварването, то става дума за преобладаващо лимитиранe на белодробната механика. При извършването на всички стрес-тестове обикновено се съблюдават общи противопоказания и се изисква налична обезпеченост за реанимационни мероприятия (готовност за кардио-пулмонална ресусцитация). Освен това трябва да се отчете, че пациентът често постига по-високо ниво на изпълнение на изследването след повторението му. Ето защо първоначалното изследване не трябва да се взема като базисна оценка, без да бъдат направени повторни изследвания. Поради липса на стандартизация и недостатъчен опит при изпълнение на кардио-пулмоналния тест с натоварване към момента 6МТХ остава единственият тест за физическо натоварване, възприет и одобрен от Food and Drug Administration (FDA) и European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, като крайна точка в клинични проучвания, оценяващи клиничните ефекти при лечението на ПХ.⁴⁷

Дясна сърдечна катетеризация и тест за реверзибилност (вазореактивност)

Дясната сърдечна катетеризация (ДСК) е задължително изследване за поставяне на диагноза ПХ, за окончателно количествено определяне на белодробната хемодинамика, за тестване на вазореактивността върху белодробната циркулация и вземане на решение за медикаментозно лечение. Ако се извършва в центрове с достатъчен опит, ДСК е свързана с малко усложнения: болестност – 1.1%, смъртност – 0.055%.⁴⁸ Обикновено катетеризацията се извършва с оглед определяне на сърдечния дебит по метода на термодилуцията. Алтернативно може да се използва класическа катетеризация с помощта на многофункционален катетър през J-тел, а сърдечният дебит в малкия кръг на кръвообръщението може да бъде измерен по метода на Fick. В идеалния случай консумацията на кислород VО₂ не сe взема от номограми, а се определя директно. Измерването на наляганията включва измерване на налягане в белодробната артерия (систолично налягане, диастолно налягане и средно налягане), на белодробно артериално wedge-налягане (PAWP, PAOP, Wedge), на дясна сърдечна камера (систолно, ранно диастолно, крайно диастолно) и на дясно предсърдие (а-вълна, V-вълна, средно). Артериалното кръвно налягане трябва също да се измерва. При наличие на тежка белодробна хипертония PAWP често се определя трудно и винаги трябва да да се проверява за правдоподобност. В случаи на съмнение за белодробна венозна хипертония трябва да се определи налягането в ляво предсърдие посредством транссептална пункция или респ. крайно диастолно налягане в лява камера.

Белодробното съдово съпротивление (PVR) се определя в съответствие със закона на Ohm от транспулмоналния градиент на налягането (TPG) и сърдечния дебит. PVR се измерва в Wood единици, т.е. mm Hg × min· L^-1, като се посочва, че (80 Dyn/· cm^-5 = 1 Wood единица). Ако на PVR се отнесе върху телесната повърхност (PVRI), то PVR трябва да се умножи по нея.

Освен това насищането на кислорода трябва да се определи в артериалната и белодробно-артериалнта кръв посредством оксиметрия. За изключването на доказателства за наличие на шънтове е необходимо определяне на сатурацията на кислорода най-малко в дисталния и проксималния участък на горната и долна празна вени, в дясното и лявото предсърдие, както и в белодробните вени. Определянето на артерио-венозната разлика за съдържанието на кислород (AV-DО₂) се използва за проверка на достоверността на сърдечния дебит, измерен чрез методите на термодилуция.

Една извършена по горните критерии катетеризация изисква висока точност и специална оценка. Въпреки това, тя дава ясна информация за степента на увеличаване на белодробното артериално налягане, за местонахождението на увеличеното съпротивление (пре-/посткапилярно) и за деснокамерната функция. По-голяма тежест от нивото на белодробното артериално налягане (Табл. 4) имат пониженият сърдечен индекс < 2.5 L/min/m², повишеното дясно предсърдното налягане > 8 mm Hg и белодробна артериална кислородна сатурация < 60%, доказателство за много ограничена помпена функция на ДК при покой и по този начин с лоша прогноза.⁷

За пациенти в СЗО клас І-III с данни за белодробна артериална хипертония, особено идиопатична форма, в допълнение към определянето на хемодинамиката в покой е необходимо извършването на вазореактивен реверзибилен тест. Една, макар и малка част от пациентите с ИПАХ се повлияват драматично от лечението с висока доза блокери на калциевите канали.⁴⁹ Смисълът на провеждане на този тест е идентифициране на тези пациенти, като използваното вещество за вазореактивния тест до голяма степен е без значение. Тестът се извършва в края на основните измервания. За вазореактивен тест обикновено се използват вдишване на азотен окис (NO)^{50, 51, 52, 53} или се инжектира iloprost, или adenosine, като целта е да се предскаже отговорът към лечението с блокери на калциевите канали. Тестът с използване на блокери на калциевите канали във връзка с опасността от възникване и висок риск от тежка системна хипотония не е актуален. Общоприет критерий, определящ положителен тест за реверзибилност (реагиращи, респондери), е понижаване на PAP ≥ 10 mm Hg до стойности ≤ 40 mm Hg при повишаване или липса на промяна в СО.^21,51 Само ~10% от пациентите с идиопатична ПХ покриват тези критерии. Пациентите с позитивен вазореактивен тест с по-голяма вероятност отговарят на лечението с високи дози блокери на калциевите канали.⁵¹ Тази трудна диагноза трябва да предхожда започването на специфична терапия в специализираните за лечение на ПХ центрове.

Оценка на тежестта и прогноза. Ако е поставена диагнозата на значима и манифестна белодробна хипертония, възниква въпросът каква е нейната тежест. Оценката на тежестта се извършва първоначално клинично въз основа на модифицираната NYHA класификация на СЗО (New York Heart Association, NYHA, functional classification according to the WHO, 1998 (Табл. 2).⁶

 

Таблица 2. Функционален клас на пулмонална хипертония.

 

Функционален клас на пулмоналната хипертонияМодификация по New York HeartAssociation functional classification, WHO19986

СЗО клас, описание

Клас I. Пациенти с ПХ, но без ограничаване на физическата активност, липса на  диспнея, умора, гръдна болка или синкоп при обичайна физическа активност.

Клас II. Пациенти с ПХ с прояви на леко ограничение на физическата активност, липса  на симптоми при покой, наличие на умора, гръдна болка или синкоп при обичайна физическа активност.

Клас III. Пациенти с ПХ с прояви на значимо ограничение на физическата активност,  липса на симптоми при покой, наличие на умора, гръдна болка или синкоп при  по-малка от обичайната физическа активност.

Клас IV. Пациенти с ПХ с невъзможност да извършват физическата активност без  проява на симптоми, наличие на умора, гръдна болка или синкоп при покой, минимални физически усилия водят до засилване на симптомите; пациентите  имат прояви на манифестна ДСН.

Класът по СЗО има и прогностично значение: средната преживяемост без ефективно лечение при пациенти с NYHA I и II ф. кл. е 72 месеца, NYHA III ф. кл. – 18 месеца и NYHA IV ф. кл – 6 месеца.⁷ Млада или напреднала възраст, понижаване на физическия капацитет, синкопи, хемоптиза или клинични прояви на ДК недостатъчност се асоциират с лоша прогноза при пациенти с ИПАХ.

В допълнение към клиничните признаци могат да бъдат добавени белодробното артериално налягане и белодробното съдово съпротивление, които играят второстепенна роля в оценката на тежестта на заболяването, тъй като пациенти с много високо налягане в белодробната артерия понякога са все още много добре компенсирани, докато такива само с умерено променена хемодинамика при покой често имат значителна симптоматична изява. Лимитиращ фактор за клиничното натоварване е кислородният транспорт до тъканите, който се осъществява в условията на понижен сърде­чен дебит и повишена периферна утилизация на кислорода (повишена AVDО₂, респ. намалена смесена венозна SаO₂). Ехокардиографските белези на значимо увреждане на дясното сърце или ДСН включват увеличаване размера на ДП и ограничават вариабилността, свързана с дишането, на разширяването на долна празна вена, както и хипертрофия, дилатация и намален контрактилитет на ДК. Пониженият системен транспорт на кислорода води до ограничаване на физическия капацитет, което може да се обективизира в рамките на спироергометрия и 6-минутен тест с ходене. Латентната белодробна хипертония може да бъде верифицирана в условията на стрес Ехо-КГ, катетеризация в условията на натоварване, дори и в случаите, при които с това не са свързани конкретни терапевтични последици. Тази диагностика обаче е важна и може да помогне за идентифициране на пациенти в риск (например роднини на пациенти с фамилна белодробна артериална хипертония).⁸

Важните фактори по отношение на прогнозата ПАХ са изброени на Табл. 3.

Таблица 3. Важни прогностични неблагоприятни фактори при ПАХ.

Клинични белезиДеснокамерна сърдечна декомпенсация Липса на подобрение на фона на провежданото лечение, СЗО, NYHA III ф. кл.

Тестове с натоварване6-минутен тест с ходене < 332 m (без лечение), респ. 380 m (на фона на лечение) Максимална О2-консумация (VO2peak) < 10.4 ml/(min/kg) Систолно артериално налягане при натоварване < 120 mm Hg

ЕхокардиографияДилатирано дясно предсърдие Ограничена ДК помпена функция (Tei-Index > 0.83) Трикуспидална инсуфициенция Наличие на перикарден излив

Дясна сърдечна катетеризацияСмесена венозна О2-сатурация <60% Налягане в дясно предсърдие > 20 mm Hg

Лабораторни показателиПовишено плазмено ниво на пикочна киселина Повишено плазмено ниво на BNP Повишено плазмено ниво на тропонин

Един от най-важните фактори по отношение на прогнозата на ПАХ е липса или недостатъчен отговор към целенасоченото лечение, което изисква включването в терапевтичната схема на допълнителни медикаменти за лечение.⁹

Цели на лечението, проследяване

Целите на лечението на пациентите с ПХ са свързани с постигане на резултати, поставящи ги в категорията стабилно и задоволително състояние и в по-добра прогноза (Табл. 4). Таргетните стойности и целите на лечението могат да се коригират индивидуално при всеки пациент. Например 6МТХ > 400 m обичайно се счита за приемлив при пациенти с ПХ. По-млади пациенти обаче често са в състояние да извървят 500 m или повече в зависимост от тежестта на ПХ и ДК дисфункция. При тези пациенти извършването на допълнителен кардио-пулмонален тест с натоварване и/или ДСК в частност е полезно, за да се получи по-достоверна оценка на ДК-функция. Различни биохимични маркери, ехокардиографията и ДСК са допълнителни инструменти за това да се прецени дали пациентът може да се определи като стабилен.

Тaблица 4. Параметри, оценяващи тежестта на заболяването, стабилността и прогнозата на ПХ (адаптирано по McLaughlin, McGoon⁶⁰).

 

По-добра прогноза	Прогностични фактори	Лоша прогноза
Не	Клинични белези за ДСН	Да
Слабо	Прогресия на симптомите	Бързо
Не	Синкоп	Да
I, II	СЗО функцио­нален клас	IV
> 500 m	6МТХ	< 300 m
Максимална О2-консумация>15 mL/(min/kg)	Кардио-пулмонален тест с натоварване	Максимална О2-консумация<12 mL/(min/kg)
Норма или близко до нормата	BNP/NT-proBNP плазмени нива	Много повишени или нарастващи
Липсват данни за перикарден изливTAPSE > 2.0 cm	Ехо-КГ	Данни за перикарден изливTAPSE < 1.5 cm
RAP < 8 mm HgCI  ≥ 2.5 L/min/m2	Хемодинамика	RAP > 15 mm HgCI ≤ 2.5 L/min/m2

Предложените стратегии за проследяване на пациентите са демонстрирани на Табл. 5. Липсва универсален и всеобщо възприет консенсус относно това колко често пациентите трябва да бъдат проследявани с извършването на ДСК. Някои, но не всички експертни центрове, препоръчват регулярно извършване на ДСК, например веднъж годишно. Някои центрове извършват ДСК във всеки случай, когато се налага промяна в лечението, докато други извършват изследването регулярно на 3-6 месеца след стартиране на ново лечение. Важни прогностични фактори са хемодинамичните променливи, като сърдечен индекс, О₂-сатурация в дясна белодробна артерия и смесената венозна сатурация, т.е. онези променливи, които оказват въздействие върху ДК-функция.

Тaблица 5. Оценка и проследяване на пациенти с ПХ.

	Базови даннипреди лечение	Всеки3-6 месеца	3-4 месеца след започване или промяна в терапията	В случай на клинично влошаване
Клинична оценкаСЗО – ф. клас ЕКГ				
6МТХ				
Кардио-пулмонален тест с натоварване				
BNP/NT-proBNP				
Eхо-КГ				
ДСК				

Дефиниране на статуса на пациентите

Базирайки се на клинични, неинвазивни и инвазивни данни, клиничното състояние на пациентите може да се дефинира като: (1) стабилно и задоволително, (2) стабилно, но незадоволително и (3) нестабилно и влошено.

Стабилно и задоволително. Пациенти в това състояние могат да извършат по-голямата част от дейнос­тите, описани в категорията по-добра прогноза(Табл. 4). В частност пациентът се характеризира с липса на данни за ДСН⁴³, стабилен СЗО – ф. кл. І или ІІ, без анамнестични данни за синкоп и измината дистанция при 6МТХ > 500 m^{43, 54} в зависимост от пациента, максимален VO₂ ≥15 mL/(min/kg)^75,96, нормални или близки до нормалните стойности на BNP/NT-proBNP плазмени нива^{87, 89}, липса на перикарден излив⁵⁵, TAPSE > 2.0 cm⁵⁶, налягане в ДП < 8 mm Hg и СИ ≥ 2.5 L/min/m².^{7, 43, 54, 55, 56}

Стабилно, но незадоволително. В тази категория са пациенти, които също са стабилни, но постигат това състояние, което пациентите и лекуващите лекари могат да определят като желано (Табл. 4). Тези пациенти се нуждаят от преоценка и обсъждане на допълнително или различно лечение, последвано от оценка в референтен център.

Нестабилно и влошено състояние. Пациенти в това състояние отговарят на по-голяма част от критериите, изброени в колоната лоша прогноза на Табл. 4. В частност пациентите се характеризират със симптоми и белези, доказващи прогресията на ДКН, влошен ф. кл., т.е. от ІІ към ІІІ или от ІІІ към ІV, 6МТХ ≤ 300 m^{43, 54}, максимален VO₂ < 12 mL/(min/kg)⁵⁹, нарастващи плазмени нива на BNP/NT-proBNP¹⁴, данни за наличие на перикарден излив⁵⁵, TAPSE < 1.5 cm⁵⁶, налягане в ДП >15 mm Hg и по-вече или СИ ≤ 2.5 L/min/m² и спадане.^{7, 54, 57, 58} Клиничните белези за влошаване включват нарастващи отоци и/или необходимост от увеличаване на диуретичната терапия, новопоявила се или повишена честота/тежест на ангина, която може да бъде белег на влошена ДК-функция, и поява или повишена честота на налични синкопи, които често са лош прогностичен белег и изискват незабавно внимание, защото са вестители на влошена СН. В това състояние може да се установи суправентрикуларна аритмия, която също е белег на клинично влошаване.

Скрининг и проследяване

Следвайки препоръките на Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension¹, пациенти с повишен риск за белодробна хипертония трябва да бъдат изследвани клинично и Ехо-КГ (Табл. 5). В случай на положителни промени е необходима по-точна оценка. Ако е налице манифестна белодробна хипертония, контролните изследвания се извършват съобразно разграничаването на следните ситуации.

Ако белодробната хипертония е само лека степен, т.е. няма конкретни индикации за лечение (СЗО клас І и II), са необходими контролни прегледи през два или шест месеца.

Наличие на лечимо основно заболяване. При наличие на лечимо основно заболяване след 3 до 6 месеца от старта на лечението е необходимо извършването на повторна оценка с дясна сърдечна катетеризация с оглед своевременно идентифициране и стартиране на допълнително таргетно лечение.

Пациенти, провеждащи лечение с конкретни медикаменти

Ако при пациент бъде започната специфична медикаментозна терапия, пациентът се контролира 4 седмици след стартиране на лечението с цел оценяване на поносимостта, респ. техниката на инхалация, респ. използването на системата за интравенозна терапия. Клинични рутинни прегледи за успеха на лечението след този период се назначават на 3-месечен интервал от време. Контролните прегледи включват, освен отговори на въпроса за клиничното протичане (белези на декомпенсация) и документацията на СЗО класа, извършване на кръвно-газов анализ, 6-минутен тест с ходене и евентуално спироергометрия. Допълнително може да се извърши торакална рентгенография за определяне размера на сърцето и определяне на BNP и NТpro-BNP, като серологични параметри. Сигнификантни промени в белодробното артериално налягане се виждат рядко. Въпреки това, особено при клинично влошаване, е особено важно извършването на ехокардиография максимум 6 месеца след старта на лечението. Извършването на дясна сърдечна катетеризация само като метод на контрол на лечението няма терапевтични последици. Те обикновено се появяват при липса на успех от лечението, което налага преосмисляне на терапевтичния подход или дори включване в листа за трансплантация.

При клинично стабилни пациенти в СЗО клас I и II, които провеждат лечение, контролните прегледи могат да се извършват и на по-продължителни интервали.

Контролът и проследяването напациенти с белодробна хипертония е възможно само в тясно сътрудничество между общопрактикуващите лекари, пулмолози/кардиолози и специализиран център по пулмонална хипертония.

Заключение за практиката

При съмнение за белодробна хипертония налягането в БА трябва да бъде определено чрез Доплер-Ехо-КГ. Ако са налице Ехо-КГ доказателства за клинично значима белодробна хипертония, се търсят източници, които биха могли да бъдат отстранени или лекувани. Това включват заболявания на съединителната тъкан, на белите дробове, лявото сърце, черния дроб и други болести. За да изключите хронично тромбоемболично белодробно заболяване, е необходимо извършване на вентилаторно/перфузионна сцинтиграфия, спирална CT, респ. МRТ или МР, ангиография. Тежестта на белодробна хипертония клинично се определя по СЗО-клас и с помощта на субмаксимално или максимално натоварване, преди и след стартиране на лечението. Дясната сърдечна катетеризация с тест за реактивност е стандарт за диагноза на белодробна хипертония и метод, мониториращ ефективността от лечението. Препоръчително е осъществяването на ранен контакт със специализиран в диагностиката и лечението на белодробната хипертония център.

Литература

1. Guidelines for the diagnosis and treatment, of pulmonary hypertension. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT), European Heart Journal (2009) 30, 2493–2537

2. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM et al. (1987) Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 107: 216–223

3. Lowe B, Grafe K, Ufer C et al. (2004) Psychiatric comorbidity in patients with pulmonary hypertension. Psychosom Med

4. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Koerner SK. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107: 216–223.

5. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension [published erratum appears in Lancet 1999;353:74]. Lancet 1998; 352: 719–725.

6. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski H, Gaine S. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:S40–S47.

7. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM,Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991;115:343–349

8. Grunig E, Janssen B, Mereles D et al. (2000) Abnormal pulmonary artery pressure response in asymptomatic carriers of primary pulmonary hypertension gene. Circulation 102: 1145–1150

9. Sitbon O, Humbert M, Nunes H et al. (2002) Longterm intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 40:780–788

10. Pengo V, Lensing AW, Prins MH et al. (2004) Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 350: 2257–2264

11. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A et al. (2004) Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 43: 40S-47S

12. Schwickert HC, Kauczor HU, Piepenburg R et al. (1995) CT compared with SPECT in chronic recurrent pulmonary embolism: hyperdensities as signs of pulmonary artery hyperperfusion? Rofo 162:199–203

13. Albrecht T, Blomley MJ, Cosgrove DO, Taylor-Robinson SD, Jayaram V, Eckersley R, Urbank A, Butler-Barnes J, Patel N. Non-invasive diagnosis of hepatic cirrhosis by transit-time analysis of an ultrasound contrast agent. Lancet1999;353:1579–1583.

14. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Kakishita M, Fukushima K, Okano Y, Nakanishi N, Miyatake K, Kangawa K. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000;102:865–870.

15. Williams MH, Handler CE, Akram R, Smith CJ, Das C, Smee J, Nair D, Denton CP, Black CM, Coghlan JG. Role of N-terminal brain natriuretic peptide (N-TproBNP) in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27: 1485–1494.

16. Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P, Fijalkowska A, Sikora J, Florczyk M, Pruszczyk P, Burakowski J, Wawrzynska L. Detectable serum cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2003;108:844–848.

17. Hoeper MM, Hohlfeld JM, Fabel H (1999) Hyperuricaemia in patients with right or left heart failure. Eur Respir J 13: 682–685

18. Lankeit M, Dellas C, Panzenbock A, Skoro-Sajer N, Bonderman D,Olschewski M, Schafer K, Puls M, Konstantinides S, Lang IM. Heart-type fatty acid-binding protein for risk assessment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2008; 31: 1024–1029.

19. Nickel N, Kempf T, Tapken H, Tongers J, Laenger F, Lehmann U, Golpon H, Olsson K, Wilkins MR, Gibbs JS, Hoeper MM, Wollert KC. Growth differentiation factor-15 in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:534–541.

20. Schulz R, Baseler G, Ghofrani HA et al. (2002) Nocturnal periodic breathing in primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 19:658–663

21. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A et al. (2004) Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 43:40S-47S

22. Masuyama T, Kodama K, Kitabatake A et al. (1986) Continuous-wave Doppler echocardiographic detection of pulmonary regurgitation and its application to noninvasive estimation of pulmonary artery pressure. Circulation 74: 484–492

23. Kitabatake A, Inoue M, Asao M et al. (1983) Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique. Circulation 68:302–309

24. Seyfarth HJ, Pankau H, Winkler J et al. (2004) Correlation of TEI Index and invasive parameters of right heart function in PAH. Pneumologie 58:217–221

25. Tei C, Dujardin KS, Hodge DO et al. (1996) Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular function. J Am Soc Echocardiogr 9:838–847

26. Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW et al. (2002) Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 39:1214–1219

27. Tunariu N, Gibbs SJR, Win Z, Gin-Sing W, Graham A, Gishen P, Al-Nahhas A.Ventilation-perfusion scintigraphy is more sensitive than multidetector CTPA in detecting chronic thromboembolic pulmonary disease as a treatable cause of pulmonary hypertension. J Nucl Med 2007;48:680–684.

28. Schoepf UJ, Goldhaber SZ, Costello P (2004) Spiral computed tomography for acute pulmonary embolism. Circulation 109:2160–2167

29. Ohno Y, Higashino T, Takenaka D et al. (2004) MR angiography with sensitivity encoding (SENSE) for suspected pulmonary embolism: comparison with MDCT and ventilation-perfusion scintigraphy. AJR Am J Roentgenol 183: 91–98

30. Oudkerk M, van Beek EJ, Wielopolski P et al. (2002) Comparison of contrast-enhanced magnetic resonance angiography and conventional pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism:a prospective study. Lancet 359:1643–1647

31. Pitton MB, Kemmerich G, Herber S et al. (2002) Chronic thromboembolic pulmonary hypertension:diagnostic impact of Multislice-CT and selective Pulmonary-DSA. Rofo 174:474–479

32. Ley S, Kreitner KF, Morgenstern I et al. (2002) Bronchopulmonary shunts in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: evaluation with helical CT and MR imaging. AJR Am J Roentgenol 179: 1209–1215

33. Presberg KW, Dincer HE (2003) Pathophysiology of pulmonary hypertension due to lung disease. Curr Opin Pulm Med 9:131–138

34. Fink C, Bock M, Puderbach M et al. (2003) Partially parallel three-dimensional magnetic resonance imaging for the assessment of lung perfusion – initial results. Invest Radiol 38:482–488

35. Schwickert HC, Kauczor HU, Piepenburg R et al. (1995) CT compared with SPECT in chronic recurrent pulmonary embolism: hyperdensities as signs of pulmonary artery hyperperfusion? Rofo 162:199–203

36. Resten A, Maitre S, Humbert M et al. (2002) Pulmonary arterial hypertension: thin-section CT predictors of epoprostenol therapy failure. Radiology 222: 782–788

37. Rominger MB, Kluge A, Bachmann GF (2004) Biventricular MR volumetric analysis and MR flow quantification in the ascending aorta and pulmonary trunk for quantification of valvular regurgitation. Rofo 176: 342–349

38. Laffon E, Vallet C, Bernard V et al. (2004) A computed method for noninvasive MRI assessment of pulmonary arterial hypertension. J Appl Physiol 96:463–468

39. Ley S, Kreitner KF, Fink C et al. (2004) Assessment of pulmonary hypertension by CT and MR imaging. Eur Radiol 14:359–368

40. American Thoracic Society (2002) ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 166:111–117

41. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T et al. (2000) Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 161: 487–492

42. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Fujita M, Nakanishi N,Miyatake K. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487–492.

43. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G, Herve P, Rainisio M, Simonneau G. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol2002;40: 780–788.

44. Paciocco G, Martinez F, Bossone E, Pielsticker E, Gillespie B, Rubenfire M. Oxygen desaturation on the six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001; 7: 47–652

45. Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ et al. (2001) Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 104: 429–435

46. Wensel R, Opitz CF, Anker SD et al. (2002) Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation 106:319–324

47. Oudiz RJ, Barst RJ, Hansen JE, Sun XG, Garofano R, Wu X, Wasserman K. Cardiopulmonary exercise testing and six-minute walk correlations in pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2006;97:123–126.

48. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, Palazzini M, Jais X, Marinelli A, Barst RJ, Ghofrani HA, Jing ZC, Opitz C, Seyfarth HJ, Halank M, McLaughlin V, Oudiz RJ, Ewert R, Wilkens H, Kluge S, Bremer HC, Baroke E, Rubin LJ. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2546–2552.

49. Sitbon O, Humbert M, Ioos V et al. (2004) Who benefits from long-term calcium-channel blocker (CCB) therapy in primary pulmonary hypertension (PPH)? Am J Resp Crit Care Med 167: A440 (Abstract)

50. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 76–81.

51. Sitbon O, Humbert M, Jais X, Ioos V, Hamid AM, Provencher S, Garcia G, Parent F, Herve P, Simonneau G. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005;111:3105–3111.

52. Galie N, Ussia G, Passarelli P, Parlangeli R, Branzi A, Magnani B. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75: 55A–62A.

53. McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, Rich S. Reduction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 273–277.

54. Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB, Barst RJ, Black C, Galie N, Humbert M,Rainisio M, Rubin LJ, Simonneau G. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with first line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on intravenous epoprostenol. Thorax 2005; 60: 1025–1030.

55. Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW, Ralph D, Caldwell EJ, Williams W, Ettinger NA, Hill NS, Summer WR, de Boisblanc B, Schwartz T, Koch G, Clayton LM, Jobsis MM, Crow JW, Long W. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1214–1219.

56. Forfia PR, Fisher MR, Mathai SC, Housten-Harris T, Hemnes AR, Borlaug BA,Chamera E, Corretti MC, Champion HC, Abraham TP, Girgis RE, Hassoun PM. Tricuspid annular displacement predicts survival in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:1034–1041.

57. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension:the impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002; 106:1477–1482.

58. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, Barst RJ, Black C, Galie N, Rainisio M,Simonneau G, Rubin LJ. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25: 244–249

59. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, Winkler J, Hoffken G, Kleber FX, Sharma R, Hummel M, Hetzer R, Ewert R. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation 2002; 106: 319–324.

60. McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension. Circulation2006;114:1417–1431.

    източник